Dipyridamole 36

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Traslazionale Therapeutics al piastrinica vascolare Interface: A CME-Certified Attività traslazionale Therapeutics del dipiridamolo Hyung-Hwan Kim. James K. Liao Da divisione cardiovascolare, Dipartimento di Medicina, Brigham and Womens Hospital e della Harvard Medical School, Boston, Mass. La corrispondenza di James K. Liao, MD, Brigham e l'ospedale delle donne, 65 Landsdowne San camera 275, Cambridge, MA 02139. e-mail jliao rics. bwh. harvard. edu astratta dipiridamolo (DP) è un inibitore della fosfodiesterasi che aumenta i livelli intracellulari di monofosfato ciclico adenosina (cAMP) e ciclico guanina monofosfato ciclico (cGMP), impedendo loro conversione a AMP e GMP, rispettivamente. Aumentando i livelli di cAMP e cGMP nelle piastrine, DP inibisce in modo reversibile l'aggregazione piastrinica e la malattia trombotica piastrinica mediata. Inoltre, DP può potenziare alcuni degli effetti protettivi vascolari di ossido nitrico endotelio-derivato (NO), che aumenta cGMP stimolando ciclasi solubile guanylyl. Endotelio-derivato NO è un importante regolatore del tono vascolare, il flusso di sangue, e la perfusione tissutale. Infatti, ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) / topi sintasi-deficienti esibire elevata pressione arteriosa sistemica e hanno grandi miocardica e dimensione dell'infarto cerebrale dopo danno ischemico. Altri effetti NO / cGMP-dipendenti che può essere potenziato da DP includono l'inibizione della proliferazione vascolare muscolatura liscia e la prevenzione di interazione endotelio-leucociti. Inoltre, DP aumenta le concentrazioni locali di adenosina e prostaciclina, che potrebbero influenzare il tono vascolare e l'infiammazione. Infine, DP ha proprietà antiossidanti, in grado di stabilizzare piastrine e vascolari membrane, nonché prevenire l'ossidazione delle lipoproteine ​​a bassa densità. Queste azioni di piastrine e nonplatelet di DP possono contribuire ad alcuni dei suoi benefici terapeutici di malattie vascolari. Introduzione Questo articolo fa parte di un multi-parte l'attività CME certificata dal titolo traslazionale Therapeutics al piastrinica Vascolare Interface. Al fine di raggiungere tutti gli obiettivi di apprendimento activitys, si prega di leggere tutti i componenti della attività indicate nella tabella dei contenuti e seguire le istruzioni per la partecipazione e l'ottenimento di credito CME delineato prima dell'introduzione. La terapia antiaggregante come l'aspirina (ASA) è stata la pietra angolare per il trattamento delle malattie cardiovascolari, ictus ischemici particolare. Tuttavia, la relativamente piccola grandezza di benefici derivanti da aspirina in monoterapia, vale a dire, da 14 a 20 del rischio relativo di riduzione (RR), rispetto al placebo, ha stimolato la ricerca di agenti antipiastrinici più efficaci o regimi. 13 Sorprendentemente, la gestione della Aterotrombosi con clopidogrel in pazienti ad alto rischio (MATCH) e Clopidogrel per High Aterotrombosi rischio e ischemico stabilizzazione, Management, and Avoidance (Carisma) Gli studi indicano che l'aggiunta di un altro antiaggregante, il clopidogrel, ad ASA non conferisce una protezione aggiuntiva per i tratti secondari rispetto ad ASA o clopidogrel da solo. 4,5 tassi di sanguinamento, tuttavia, sono state aumentate con questa combinazione. Al contrario, l'aggiunta di dipiridamolo (DP) per ASA nella European Stroke Prevention Study (ESPS) -2 e la Prevenzione / australiano europea nel reversibile Ischemia Trial (ESPRIT) ha ridotto il rischio relativo di ictus di circa il 20 rispetto al ASA da solo, senza incorrere in eccesso di sanguinamento. 6,7 Sorprendentemente, il rischio di sanguinamento è stata meno con DP + ASA rispetto al solo ASA. Questi risultati suggeriscono che DP può esercitare effetti protettivi vascolari oltre inibizione piastrinica. L'adenosina e piastrine Inibizione DP è stato inizialmente trovato per aumentare i livelli extracellulari di adenosina inibendo l'assorbimento adenosina da parte dei globuli rossi, determinando così l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (Figura 1). 8 adenosina è rilasciato da cellule della parete vascolare e piastrine nello spazio extracellulare come prodotto di degradazione di adenosina trifosfato (ATP). nucleotidi adenina rilasciati sono rapidamente convertiti in adenosina da nucleasi. Nel sangue circolante, adenosina libera viene rapidamente rimosso dal plasma mediante una determinata portante adenosina nei globuli rossi. A dosi clinicamente rilevanti, DP inibisce adenosina l'assorbimento da parte delle cellule rosse del sangue di 90 e aumenta i livelli di adenosina al plasma da 60 9,10 adenosina, che agisce attraverso i recettori dell'adenosina, stimola ciclasi nelle piastrine e aumenta i livelli intracellulari di adenosina monofosfato ciclico (cAMP), che è un potente inibitore di attivazione piastrinica. 11 Va notato che la DP può anche aumentare i livelli intracellulari di cAMP in piastrine impedendo la ripartizione di cAMP attraverso l'inibizione della fosfodiesterasi (PDE). 12,13 Infatti, DP ha dimostrato di inibire l'aggregazione piastrinica nel sangue intero in vitro e potenziare l'effetto antiaggregante di adenosina in vitro. 14,15 Figura 1. Meccanismo d'azione di DP. DP aumenta le concentrazioni locali di adenosina, che stimola ciclasi nelle piastrine che portano a un aumento dei livelli intracellulari di cAMP. Inoltre, inibendo PDE, DP impedisce la ripartizione di cAMP. L'aumento dei livelli intracellulari di cAMP mantenere piastrine possa essere azionata. Inoltre, inibendo PDE nella parete vascolare, DP aumenta PGI 2 produzione e muscolari lisce vascolari livelli di cGMP, che porta alla vasodilatazione. Vasodilatazione e perfusione Inibendo ciclico PDE guanina monofosfato ciclico (cGMP), DP aumenta effetti vasodilatatori valle cGMP-dipendenti della muscolatura liscia (Figura 1). 16 DP può anche stimolare la prostaciclina (PGI 2) produzione aumentando i livelli intracellulari di cAMP. 17 PGI 2 non è solo un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica, ma anche un vasodilatatore. PGI 2 è generato da una via cicloossigenasi-dipendente in una varietà di cellule, comprese le cellule endoteliali. 18 Infine, DP può potenziare la vasodilatazione, aumentando i livelli di adenosina locale. 8 Così, DP può esercitare effetti vasodilatatori diretti e indiretti sulla muscolatura liscia vascolare. A causa delle sue proprietà vasodilatatrici, DP è spesso usato in combinazione con studi elettrocardiografici o di imaging per rilevare ischemia coronarica sottostante. 19,20 La base di questi studi è di aumentare la differenza di perfusione miocardica, cioè coronarica furto, tramite arterie coronarie aterosclerotiche nonrate limitativo rispetto a quella delle lesioni rate-limiting fisso. Gli studi di imaging del miocardio DP vengono eseguiti con infusione endovenosa di DP, che si traduce in 4 a 5 volte i livelli ematici più alto acuti di DP di quello che può essere realizzato con dose orale. Un minore aumento perfusione miocardica si osserva con lento rilascio DP orale, mostrando il miglioramento del flusso sanguigno miocardico iperemica e la funzione sistolica ventricolare sinistra nei pazienti con cardiomiopatia ischemica. 21 Effetti antiossidanti La struttura molecolare di DP consentono di accettare elettroni, fungendo così da scavenger dei radicali liberi e antiossidante. Utilizzando test di ossidazione dei lipidi basate sulla generazione di radicali perossidici da composti azoici, DP è stato trovato per eliminare i radicali sia idrofili e idrofobi. 22 Rispetto acido ascorbico, tocoferolo, e probucolo, DP era più efficace nell'inibire indotto chimicamente o cellularmente lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) ossidazione monitorata dalla formazione di diene, evoluzione idroperossidi e sostanze reattive all'acido tiobarbiturico, modifica apoprotein, e la fluorescenza di acido cis-parinaric. 23 Gli effetti antiossidanti di DP potrebbero verificarsi anche a livello cellulare. A concentrazioni clinicamente rilevanti, DP protegge le membrane degli eritrociti dall'ossidazione e risparmia il potere antiossidante di eritrociti. 24 Inoltre, DP sopprime ossigeno formazione di radicali liberi nelle piastrine e cellule endoteliali e migliora lo stato redox cellulare. 25 Questi effetti antixodiative di DP possono estendere l'emivita e aumentare la biodisponibilità di ossido nitrico endotelio-derivato (NO), che è protettiva vascolare. Effetti antinfiammatori Oltre a effetti antinfiammatori indiretti della DP via adenosina e IGP 2. DP può anche esercitare effetti antinfiammatori diretti attraverso l'inibizione di interazione piastrine-monociti. Ad esempio, piastrine attivate aderiscano e stimolare monociti, causando monociti a secernere monociti chemiotattica proteina-1 (MCP-1) e la matrice metalloproteinasi-9 (MMP-9). 26 Trattamento di piastrine attivate con DP, ma non ASA, impedito monocyte la secrezione di MCP-1, MCP-9, e fattore tissutale. 26,27 DP ha anche dimostrato di inibire l'adesione dei neutrofili all'endotelio vascolare in pazienti con ictus ischemico tramite uno specifico downregulation di Mac-1. 28 Inoltre, DP inibisce il reclutamento dei linfociti, l'attivazione, e la secrezione di mediatori proinfiammatori. 29,30 Così, i potenziali effetti antinfiammatori di DP possono contribuire ad alcuni dei suoi benefici clinici. Potenziamento di NO-mediata Percorsi Aumentando i livelli intracellulari di cGMP, DP potrebbe potenziare molte delle vie di segnalazione a valle di NO (Figura 2). Perdita di endoteliale-derivato Nessuna attività che porta alla riduzione dei livelli di cGMP intracellulare contribuisce a risposte vascolari deteriorate, 31 maggiore aggregazione piastrinica, 32 e vascolare proliferazione della muscolatura liscia. 33 L'inibizione della produzione di NO endoteliale dal endoteliale NO inibitore della sintasi (eNOS), N - monomethyl-l-arginina (L-NMA), provoca vasocostrizione 34 e l'infiammazione vascolare, promuovendo l'adesione endoteliale-leucociti. 35 Infatti, più bassi livelli di cGMP vascolare in topi mutanti privi di eNOS sono associati con ipertensione sistemica e polmonare, 36,37 maggiore propensione per intimale proliferazione della muscolatura liscia in risposta alla lesione della cuffia dei vascolari, 38 e le dimensioni più grandi del colpo in risposta ad ischemia cerebrale. 39 Così, inibendo cGMP PDE, DP può potenziare gli effetti a valle di NO. Infatti, DP ha dimostrato di potenziare NO / cGMP vasodilatatori e gli effetti antiaggregante piastrinica, 40 migliorare ischemia indotta angiogenesi, 41 aumento della perfusione miocardica in insufficienza cardiaca e malattia coronarica stabile, 21,42 e migliorare la gravità di ictus ischemico tramite NO - ed effetti adenosina-mediata. 43 Figura 2. Potenziamento della via NO / cGMP-mediato da DP. Endotelio-derivato NO stimola guanylyl ciclasi (GC) in piastrine e cellule muscolari lisce vascolari, che porta ad aumentare in intracellulare cGMP. DP migliora i livelli di cGMP inibendo PDE e prevenzione della ripartizione di cGMP di GMP. L'aumento dei livelli intracellulari di cGMP nelle piastrine e vascolare delle cellule muscolari lisce (VSMC) inibisce l'attivazione delle piastrine e migliora la vasodilatazione, rispettivamente. I vantaggi di traslazione del DP a protezione ictus conseguente a antiaggreganti Clinical Trials Il meccanismo con cui DP, in particolare la formulazione a rilascio prolungato, potrebbe ridurre i rischi per i colpi secondari senza incorrere in eccesso di sanguinamento possono essere attribuibili ad alcuni dei suoi effetti al di là di inibizione piastrinica sulla vascolare parete (Tabella). Come precedentemente accennato, DP potrebbe aumentare molte delle vie di segnalazione a valle di NO (figura 2). In effetti, più bassi livelli di cGMP vascolare in topi mutanti privi di eNOS sono associati con i formati più grandi del colpo in risposta ad ischemia cerebrale. 39 Questi risultati suggeriscono che DP può proteggere contro l'ictus, in parte, attraverso un meccanismo di piastrine-indipendente. Meccanismi simili possono verificarsi con altri agenti cardiovascolari come ad esempio le statine (Prevenzione ictus riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo processo SPARCL), inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (Heart Outcomes Prevention Evaluation studio HOPE), e sartani (intervento Losartan per Endpoint Reduction VITA Study), che proteggono la parete vascolare e conferisce protezione ictus senza effetti diretti sulla aggregazione piastrinica. In effetti, la combinazione di DP più basse dosi di statine synergizes per la protezione contro i danni da ischemia-riperfusione 44 e ictus ischemico (Hyung-Huan Kim e James K. Liao, 2008). Tavolo. Vascolari Effetti della DP svedese aspirina a basso dosaggio di prova (sale) di 75 mg di aspirina come profilassi secondaria dopo eventi ischemici cerebrovascolari. Il Collaborative Group sale. Lancet. 1991 338. 1345 1349. 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