Cardura 35

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HIGHLIGHTS informazioni di prescrizione recenti modifiche INDICAZIONI E USO dosaggio e le forme di dosaggio amministrazione e FORZA CONTROINDICAZIONI avvertenze e precauzioni REAZIONI AVVERSE Interazioni farmacologiche uso in popolazioni specifiche informazioni prescrittive complete: INDICE informazioni prescrittive complete 1 Indicazioni e impiego 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 3 forme di dosaggio e punti di forza 4 CONTROINDICAZIONI 5 AVVERTENZE e PRECAUZIONI eventi avversi 6 ulteriori reazioni avverse riportate con Cardura XL, segnalati da meno di 1 dei pazienti, e quelli di interesse clinico includono: sistema cardiovascolare: angina pectoris, sincope, tachicardia, dolore al petto, palpitazioni Apparato digerente: diarrea sistema muscolo-scheletrico: artralgia sistema nervoso: diminuzione della libido urogenitale sistema: l'impotenza, disuria. In generale, gli eventi avversi riportati nel prolungamento di sicurezza in aperto, in circa 295 pazienti BPH trattati fino a 37 settimane, sono stati simili per tipologia e frequenza per gli eventi sopra descritti negli studi controllati. 6.2 L'esperienza post-marketing I seguenti eventi avversi sono state identificate durante l'uso post-approvazione di doxazosina. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Sistema nervoso autonomo: priapismo Sistema cardiovascolare: accidenti cerebrovascolari, vertigine posturale, infarto del miocardio Centrale e Sistema Nervoso Periferico: ipoestesia, parestesia Sistema endocrino: ginecomastia Gastrointestinale Sistema: ostruzione gastrointestinale, vomito Generale Sistema Corpo: affaticamento, vampate di calore, malessere frequenza cardiaca / Ritmo : bradicardia, emopoietiche aritmie cardiache: leucopenia, porpora, trombocitopenia fegato / biliare sistema: test di funzionalità epatica, epatite, epatite colestatica, ittero muscolo-scheletrico sistema: crampi muscolari, debolezza muscolare Psychiatric: agitazione, anoressia, nervosismo Apparato respiratorio: broncospasmo aggravata disturbi della pelle : alopecia, orticaria, rash cutaneo, prurito sensi speciali: visione offuscata, la sindrome di Iris Floppy intraoperatoria vedere Avvertenze e Precauzioni (5.2) sistema urinario: ematuria, disturbi della minzione, frequenza della minzione, nicturia, poliuria. Ci sono stati rari casi di irritazione gastrointestinale e sanguinamento gastrointestinale con l'uso di un altro farmaco in questa formulazione a rilascio prolungato indeformabile, anche se relazione causale con il farmaco è incerta. 7 Interazioni farmacologiche 7.1 del CYP3A4 Inibitori Non in vivo di farmaci Studi di interazione sono stati condotti con Cardura XL. Studi in vitro indicano che la doxazosina è un substrato del CYP3A4. Si deve usare cautela quando si somministra in concomitanza Cardura XL con un forte inibitore CYP3A4, come ad esempio atanazavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, o voriconazolo vedere Farmacologia Clinica (12.3). 7.2 Interazioni farmaci antiipertensivi farmacodinamiche tra Cardura XL e farmaci antiipertensivi o altri agenti vasodilatatori non sono stati determinati. 7.3 inibitori PDE-5 concomitante somministrazione di Cardura XL con un inibitore PDE-5 può comportare additivo effetti ipotensivi e ipotensione sintomatica vedere Dosaggio e somministrazione (2.3). 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza Categoria C: Cardura XL non è indicato per l'uso nelle donne. Base Doxazosin è stato trovato ad attraversare la placenta dopo somministrazione orale a ratte gravide, con conseguente esposizione del feto. Non c'è stata evidenza di teratogenicità o di embriotossicità in feti di ratto o coniglio ad esposizioni a 32 e 13- volte maggiore rispetto ai valori di AUC per la base doxazosina negli uomini data la dose massima raccomandata nell'uomo (MHRD) di 8 mg Cardura XL. ratto e coniglio materni dosi sono state di 20 mg / kg / giorno o / kg / die di base doxazosina 41 mg, rispettivamente somministrati durante lo sviluppo dei principali organi. Embrioletalità stata osservata nei conigli ad una dose di 100 mg / kg / giorno di doxazosina mesilato quando somministrato durante lo sviluppo d'organo. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Effetti non teratogeno: In studi sullo sviluppo pre - e post-natale nei ratti, lo sviluppo post-natale è stata ritardata, come dimostrato dalla soppressione aumento di peso corporeo e un leggero ritardo nella comparsa di punti di riferimento anatomici sviluppo e riflessi in una esposizione di base doxazosina di 26 volte sopra l'umano l'esposizione (AUC) al MHRD di 8 mg Cardura XL. 8.3 infermieristica di base Madri Doxazosin è stato escreto nel latte di ratti durante l'allattamento a concentrazioni di circa 20 volte sopra l'esposizione trovato nel plasma materno dopo una dose orale di 1 mg / kg. Non è noto se Doxazosin è escreto nel latte materno umano. L'utilizzo di Cardura XL nelle donne che allattano non è raccomandato. 8.4 pediatrico Uso La sicurezza e l'efficacia di Cardura XL in pazienti pediatrici non sono state stabilite. 8.5 geriatrica Usa appare L'incidenza di ipotensione con l'utilizzo Cardura XL di essere legati all'età e più frequenti nei pazienti di 70 anni o più vecchi. Allo stato stazionario, incrementi di 27 delle concentrazioni plasmatiche massime (C max) e 34 nella zona sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono stati osservati in pazienti anziani (65 anni) rispetto ai giovani vedere Farmacologia Clinica (12.3). Dei 666 pazienti con IPB che hanno ricevuto Cardura XL nei due studi sull'efficacia e la sicurezza cliniche controllate, 325 pazienti (49) sono stati 65 anni di età o più. Un centinaio di trentasei pazienti trattati con Cardura XL (20) sono stati 70 anni di età. In questi due studi, l'incidenza cumulativa di ipotensione sembrava essere correlata all'età. La ragione di un aumento dell'incidenza di ipotensione nei pazienti di età superiore ai 70 anni di età può essere correlato ad un modesto aumento dell'esposizione sistemica alla doxazosina vedere Farmacologia Clinica (12.3), ad un aumento della propensione a ortostatica negli anziani, o per una sensibilità maggiore agli agenti vasodilatatori negli anziani. L'incidenza di ipotensione segnalato come una reazione avversa è stata più alta nei pazienti di 70 anni di età ed oltre (4/136 2.9) rispetto ai pazienti 1.3). 8.6 Insufficienza epatica Poiché non vi è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave, l'uso in questi pazienti non è raccomandato. Cardura XL deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata vedere Avvertenze e Precauzioni (5.6), Farmacologia Clinica (12.3). 10 SOVRADOSAGGIO Non c'è esperienza con Cardura XL sovradosaggio. esperienza sovradosaggio con il IR Doxazosin è limitato. Due adolescenti che ogni intenzionalmente ingerito 40 mg IR doxazosin con diclofenac o paracetamolo sono stati trattati con lavanda gastrica con carbone attivo e realizzato recuperi completi. A due anni bambino che accidentalmente ingerito 4 mg di doxazosina IR è stato trattato con lavanda gastrica ed è rimasto normotesi durante il periodo di osservazione del pronto soccorso di cinque ore. A sei mesi bambino ha ricevuto accidentalmente un schiacciato 1 mg di doxazosina IR ed è stato segnalato di essere stato sonnolenza. A 32 anni, di sesso femminile con insufficienza renale cronica, l'epilessia e depressione intenzionalmente ingerito 60 mg di doxazosina IR (livelli ematici 0.9 (flurazepam) ha sviluppato l'ipotensione che hanno risposto alla terapia di liquidi. La manifestazione più probabile di sovradosaggio dovrebbe essere l'ipotensione, per i quali il trattamento usuale sarebbe infusione endovenosa di liquidi, mantenendo il paziente in posizione supina e, in determinate circostanze, la somministrazione di vasopressori. Come doxazosina è fortemente legato alle proteine, la dialisi non sarebbe indicato. 11 DESCRIZIONE Cardura XL contiene mesilato doxazosina che è un chinazolina composto con il nome chimico 1- (4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil) -4- (1,4-benzodiossan-2-ylcarbonyl) piperazina metansolfonato. la formula empirica per doxazosina mesilato è C 23 H 25 N 5 o 5 CH 4 o 3 S e il peso molecolare è 547,6 Esso ha la seguente struttura:. Cardura XL è una compressa a rilascio prolungato per uso orale ed è progettato per offrire 4 o 8 mg di doxazosina come base libera ciascuno. 4 e 8 mg compressa contiene 5,1 e 10,2 mg di mesilato Doxazosin (include un 5 fuoriquota) per fornire 4 e 8 mg di doxazosina come base libera, rispettivamente. Gli ingredienti inattivi per Cardura XL sono: polietilene ossido, cloruro di sodio, ipromellosa, ossido ferrico rosso, biossido di titanio, stearato di magnesio, acetato di cellulosa, Macrogol, glassa farmaceutica, e ossido di ferro nero. Cardura Componenti del sistema XL e prestazioni Cardura XL è simile in apparenza a un tablet convenzionale. Essa consiste, tuttavia, di un nucleo osmoticamente attiva farmaco circondato da una membrana semipermeabile. Il nucleo è diviso in due strati: uno strato attivo contenente il farmaco, e uno strato di spinta contenente componenti farmacologicamente inerti (ma osmoticamente attivi). La membrana che circonda la tavoletta è permeabile all'acqua, ma non di farmaco o eccipienti osmotici. Come l'acqua dal tratto gastrointestinale entra nel tablet, aumenti di pressione nello strato osmotico e spinge contro lo strato di droga, con conseguente rilascio di farmaco attraverso un piccolo orifizio di laser forato nella membrana sul lato droga della tavoletta. Cardura XL utilizza GITS (Gastrointestinal sistema terapeutico), che è stato progettato per fornire una velocità controllata di consegna della doxazosina nel lume gastrointestinale, che è indipendente dal pH o la motilità gastrointestinale (GI). La funzione di Cardura XL dipende dall'esistenza di un gradiente osmotico tra il contenuto del nucleo bi-strato e fluido nel tratto GI. Drug delivery è essenzialmente costante fino a quando il gradiente osmotico rimane costante, e poi gradualmente scende a zero. I componenti biologicamente inerti del tablet rimangono intatti durante il transito GI e vengono eliminati con le feci come un guscio insolubile. 12 Farmacologia Clinica 12.1 Meccanismo d'azione I sintomi associati con iperplasia prostatica benigna (BPH), come la frequenza urinaria, nicturia, debole flusso, esitazione, svuotamento incompleto e sono legati a due componenti, anatomici (statico) e funzionale (dinamici). Il componente statica è correlato ad un aumento delle dimensioni della prostata causata, in parte, da una proliferazione di cellule muscolari lisce nello stroma prostatico. Tuttavia, la gravità dei sintomi di BPH e il grado di ostruzione uretrale non correlano bene con le dimensioni della prostata. La componente dinamica dell'IPB è associata con un aumento del tono della muscolatura liscia del collo prostata e della vescica. Il grado di tono in questo settore è mediata da alfa 1 adrenergici, che è presente in alta densità nello stroma prostatico, capsula prostatica e del collo vescicale. Il blocco del recettore alfa 1 diminuisce la resistenza uretrale e può alleviare i sintomi di BPH e migliorare il flusso di urina. Doxazosin mesilato è un inibitore selettivo della alfa 1 - subtype dei recettori adrenergici alfa. Nella prostata umana, doxazosina mesilato antagonizza fenilefrina (alfa 1 agonista) contrazioni - indotta, in vitro, e si lega con alta affinità per il recettore adrenergico alfa 1A. 12.2 Farmacodinamica La somministrazione di Cardura XL a pazienti con BPH sintomatica ha determinato un miglioramento statisticamente significativo del tasso massimo flusso urinario vedere studi clinici (14.1). 12.3 farmacocinetica La farmacocinetica di Cardura XL è diverso da quello di doxazosina IR. Cardura XL fornisce un rilascio controllato di doxazosina nel corso di un periodo di 24 ore. Assorbimento: I parametri farmacocinetici che descrivono Assorbimento Dopo 4 e 8 mg Cardura XL dosi giornaliere sono riportati nella tabella 2. La biodisponibilità relativa di Cardura XL rispetto al doxazosina IR era 54 alla dose di 4 mg e 59 per la dose di 8 mg. TABELLA 2 Media (SD) della concentrazione plasmatica di Doxazosin in steady state nei volontari sani: farmacocinetici Parametri Effetto del cibo: Come illustrato nella figura 1, il plasma C max e AUC sono stati di circa 32 e 18 superiori, rispettivamente, dopo Cardura XL è stato somministrato in stato di sazietà rispetto allo stato di digiuno. Al fine di fornire l'esposizione più consistente, Cardura XL deve essere somministrato con colazione vedi Dosaggio e Administration (2.1). GI Tempo di conservazione Effetto: marcatamente ridotta tempi di ritenzione GI (ad esempio la sindrome dell'intestino corto) può influenzare la farmacocinetica di Cardura XL e causare concentrazioni plasmatiche più basse. Al contrario, i tempi di ritenzione GI marcatamente prolungata (ad esempio costipazione cronica) possono aumentare l'esposizione sistemica alla doxazosina e potenzialmente causare un aumento delle reazioni avverse vedere Avvertenze e Precauzioni (5.3). Distribuzione: Alle concentrazioni plasmatiche raggiunti da dosi terapeutiche, circa il 98 del farmaco in circolo è legato alle proteine ​​plasmatiche. Metabolismo: Doxazosin è ampiamente metabolizzato nel fegato. Studi in vitro indicano che la via primaria per l'eliminazione avviene attraverso CYP3A4 tuttavia, esistono CYP 2D6 e CYP 2C19 vie metaboliche anche, in misura minore. Nessuno studio di interazione farmacologica in vivo sono stati condotti con Cardura XL. Anche se sono stati identificati diversi metaboliti attivi della doxazosina, la farmacocinetica di questi metaboliti non è stata caratterizzata vedere Interazioni con altri farmaci (7). Escrezione: In uno studio di due soggetti amministrati radioattivo IR Doxazosin 2 mg per via orale e per via endovenosa 1 mg in due diverse occasioni, circa il 63 della dose è stata eliminata con le feci e 9 della dose è stato trovato nelle urine. In media, solo il 4,8 della dose è stato escreto come farmaco immodificato nelle feci e solo una traccia della radioattività totale nelle urine è stato attribuito a immodificata. L'apparente emivita di eliminazione di Cardura XL è 1519 ore. Nessuno studio di interazione in vivo tra farmaci sono stati condotti per valutare l'effetto di farmaci concomitanti sulla farmacocinetica di Cardura XL o per valutare l'effetto di Cardura XL sulla farmacocinetica di altri farmaci. Studi in vitro indicano che la doxazosina è un substrato del CYP3A4. Si deve usare cautela quando in concomitanza somministrazione Cardura XL con un forte inibitore CYP3A4, come ad esempio atanazavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, o voriconazolo In uno studio controllato con placebo in volontari sani, la somministrazione di una singola dose di 1 mg di doxazosina IR il giorno 1 di un regime di quattro giorni di cimetidina (400 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento del 10 nella media AUC di doxazosina, un 6 aumento di massima media C di doxazosina, e nessun cambiamento significativo nella emivita media di doxazosina. Sulla base delle differenze di dosi e la formulazione, l'applicabilità di questi risultati a Cardura XL è sconosciuta. Altrimenti, il potenziale interazione con altri inibitori o substrati di enzimi CYP non è stata determinata. Interazioni farmacodinamiche tra Cardura XL e farmaci anti-ipertensivi o altri agenti vasodilatatori sono, inoltre, non stati determinati. Infine, i farmaci che riducono la motilità gastrointestinale che porta alla marcatamente prolungati tempi di ritenzione GI (ad esempio agenti anticolinergici) possono aumentare l'esposizione sistemica a Doxazosin. Utilizzare in specifiche popolazioni geriatrica: In uno studio per valutare l'effetto dell'età sulla farmacocinetica di Cardura XL, un aumento di 27 nel plasma C max e 34 nella AUC plasmatica sono stati visti allo stato stazionario negli anziani (65 anni) rispetto a il giovane vedere uso in popolazioni specifiche (8.5). Insufficienza epatica: la somministrazione di una singola dose di 2 mg di doxazosina IR per i pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh classe A) ha mostrato un aumento del 40 esposizione a doxazosina rispetto ai pazienti senza insufficienza epatica. Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Cardura XL. Uso in pazienti con insufficienza epatica grave non è raccomandato. Cardura XL deve essere somministrato con cautela nei pazienti con evidenza di funzionalità epatica lieve o moderatamente compromessa o ai pazienti trattati con farmaci noti per influenzare il metabolismo epatico. 13 non clinici TOSSICOLOGIA 13.1 cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Cancerogenesi e mutagenesi: Doxazosin mesilato non era cancerogeno per ratti o topi quando somministrato al giorno per 2 anni a dosi fino a 40 mg / kg / die o 120 mg / kg / die, rispettivamente. esposizione al farmaco sistemica, misurata come AUC, erano circa 34 volte nei ratti e 16 volte in topi sopra le esposizioni alla dose massima raccomandata umano (MHRD) di 8 mg Cardura XL. Base Doxazosin non è risultato mutageno nei test in vitro batteriche Ames, test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, o il test sul linfoma del topo. Doxazosin non era clastogenico nel test del micronucleo in vivo del mouse. Doxazosin mesylate non è stato valutato per la genotossicità. Fertilità maschile. Studi nei ratti dopo la somministrazione orale di base di doxazosin hanno evidenziato una ridotta fertilità nei maschi, che era reversibile dopo due settimane di interruzione trattamento a base di esposizione doxazosina di 13 volte al di sopra della esposizione umana (AUC) al MHRD di 8 mg Cardura XL. Non ci sono state segnalazioni di eventuali effetti del Doxazosin sulla fertilità maschile negli esseri umani. 13.3 cardiaca tossicità negli animali Studi condotti su ratti Sprague-Dawley dopo 6, 12 e 18 mesi, e in CD-1 nei topi dopo 18 mesi di amministrazione nella dieta, ha mostrato un aumento dell'incidenza di necrosi miocardica o fibrosi alla esposizione di base doxazosina di 26 volte sopra l'esposizione umana (AUC) al MHRD di 8 mg Cardura XL. No cardiotossicità è stato osservato nei cani o ratti Wistar dopo 12 mesi di somministrazione orale a doxazosina esposizioni di base di 65- e, rispettivamente, 85 volte, sopra l'esposizione umana (C max) al MHRD di 8 mg Cardura XL. Non vi è alcuna prova che le lesioni simili si verificano negli esseri umani. 14 STUDI CLINICI 14.1 studi in pazienti con IPB studi clinici controllati due sono stati condotti con Cardura XL nei pazienti BPH, seguito da uno studio di estensione in aperto. Studio Studio 1 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con placebo e con controllo attivo che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di Cardura XL (4 o 8 mg / die) con quella di Doxazosin IR (1, 2, 4, o 8 mg / die) e placebo oltre 13 settimane in 795 pazienti BPH, dei quali 317 sono stati randomizzati a Cardura XL. Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, studio controllato che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di Cardura XL (4 o 8 mg / die) con quella di Doxazosin IR (1, 2, 4 o 8 mg / giorno) oltre 13 settimane in 680 pazienti BPH, dei quali 350 sono stati randomizzati a Cardura XL. In entrambi gli studi, gli uomini di età compresa tra 5083 anni). I pazienti sono stati Caucasica (96), Nero (1.5), asiatici (1,5), e di altri etnia (1). In entrambi gli studi, Cardura XL dosaggio è stato avviato dopo 2 settimane con placebo run-in a 4 mg al giorno aumentando a 8 mg al giorno dopo 7 settimane di trattamento, se risposta adeguata (definita come avendo entrambi un aumento del flusso urinario massimo di almeno 3 mL / sec e una diminuzione IPSS totale di almeno 30 rispetto al basale) non è stato visto. Doxazosina IR è stata titolata da una dose iniziale di 1 mg al giorno per 2 mg al giorno dopo 1 settimana con la possibilità di aumentare a 4 mg al giorno dopo 3 settimane e poi ad un massimo di 8 mg al giorno dopo 7 settimane se una risposta adeguata non è stato visto . La dose giornaliera di finale Cardura XL è stato di 4 mg in 43 dei pazienti e 8 mg in 57 dei pazienti. La dose giornaliera finale di doxazosina IR era 1 mg a 1, 2 mg a 12, 4 mg in 30, e 8 mg in 57 pazienti. C'erano due variabili di efficacia primaria in ciascuno di questi due studi clinici controllati: il totale International Prostate Symptom Score (IPSS) e il picco di flusso urinario (Q max). L'IPSS è costituito da sette domande che valutano la gravità di entrambi irritativi (frequenza, urgenza, nicturia) e ostruttiva (svuotamento incompleto, arresto e partenza, debole flusso, e spingendo o sforzare) sintomi, con possibili punteggi totali che vanno da 0 a 35. il Q max è stata misurata in entrambi gli studi appena prima della dose successiva. I risultati per il punteggio totale dei sintomi sono riportati nella tabella 3, e per tasso massimo flusso urinario nella Tabella 4. TABELLA 3 Total International Prostate Symptom Score (IPSS) 16 COME FORNITI / STOCCAGGIO E TRASPORTO PAZIENTI 17 INFORMAZIONI COUNSELING